Холли Мэри Комбс родилась 3 декабря 1973 года в Сан-Диего, штат Калифорния. Дочь Дэвида и Лорели Комбс, которая родила её в шестнадцатилетнем возрасте и была в браке с её отцом два года (1973—1975). Переехала с матерью в Нью-Йорк в восьмилетнем возрасте и вскоре стала появляться в печатной и телерекламе. Обучалась в Professional Children’s School N.Y под руководством Эрни Мартина.
В тринадцатилетнем возрасте впервые появилась на экранах в комедии «Walls of Glass», сыграв незаметную роль одноклассницы во флешбэке. В пятнадцать лет сыграла небольшую роль в 1988 в фильме «Приятный танец сердец» с Доном Джонсоном и Сьюзан Сэрэндон в главных ролях. В следующем 1989 году такую же небольшую роль в фильме Оливера Стоуна «Рождённый четвёртого июля» с Томом Крузом в главной роли. Но главный актёрский дебют Холли состоялся в 1992 в драматическом сериале «Застава фехтовальщиков». Она проходила кастинги на роль Кимберли Брок пока жила в Нью-Йорке, но ей изначально отказали, а позже позвонили и пригласили на съемки. Сериал показывался четыре года, за него Комбс получила положительные отзывы критиков и награду «Young Artist Award».
В 1992 годы также вышли с её участием фильмы «Простые люди», «Цель желания» и «Хихикающий доктор», где она сыграла роль Дженнифер Кемпбелл, дочь персонажа Клиффа Де Янга и подругу персонажа Гленна Куинна.
В 1997 году сыграла роль реально осуждённой убийцы Дайан Замора в телефильме «Love’s Deadly Triangle: The Texas Cadet Murder».
С 1998 года начинается целая эпоха в жизни актрисы. Вместе со своей лучшей подругой Шеннен Доэрти, они проходят пробы на сериал «Зачарованные». Комбс пробовалась на роль Прю Холливелл, а Доэрти на роль Пайпер Холливелл, но в конце концов их поменяли ролями. После того, как Шеннен покинула проект, Комбс начала настраиваться на то, что она тоже покинет популярный сериал, но её опасения не оправдались. С пятого сезона и вплоть до закрытия «Зачарованных», Комбс и Алисса Милано становятся продюсерами сериала.
Комбс сейчас снимается на канале «ABC Family» в новом телесериале «Милые обманщицы» в роли матери главной героини Арии, Эллы Монтгомери. Премьера сериала состоялась в июне 2010.
